萬眾期待的腫瘤免疫療法有痛點 全新的CAR不僅帶導航還帶開關
差不多兩年前，一篇發表在《科學》子刊的研究被公眾誤認為是證明“喝綠茶治糖尿病”而引發關注，實際上研究是在細胞里植入了分子“開關”，一喝綠茶就能釋放胰島素降血糖。
8月18日，《美國科學院院刊》發表了它的“姊妹篇”，請能殺腫瘤細胞的T細胞“喝紅酒”，讓它們更安全、可控地去治療腫瘤。該研究獲得國家重點研發計劃、國家自然科學基金委、上海市科委的資助。
“‘喝紅酒’是通俗的說法，其實我們利用的是紅酒中的有效成分白藜蘆醇。”論文通訊作者，華東師范大學生命科學學院、上海市調控生物學重點實驗室研究員葉海峰對記者表示，“在我們的設計中，白藜蘆醇就像‘按開關的手’，能夠決定T細胞的去不去圍攻腫瘤細胞。”
萬眾期待的腫瘤免疫療法有痛點，得治！
2017年，美國FDA接連批準了兩款CAR-T療法用于腫瘤治療，但由于痛點突出并未普及。我國醫藥產業也投入了大量的資源進行CAR-T的研發，但這一萬眾期待的腫瘤療法至今還未在我國獲批。
CAR-T療法痛點之一是難以控制的細胞因子風暴。作為腫瘤細胞的“殺手”，T細胞經常“殺紅了眼”，引發體內的細胞因子風暴，嚴重時會致人死亡。即便是首位CAR-T治愈的白血病患兒也經歷過嚴重的細胞因子風暴。
為了避免細胞因子風暴，研究團隊利用合成生物學的方法，從DNA水平設計了分子開關，用以實現CAR-T療法的可控。
“我們在一種細菌中找到了白藜蘆醇的‘響應蛋白’。”葉海峰解釋，白藜蘆醇一出現，就能把這種老是“粘”在基因上妨礙基因表達的蛋白“驅逐走”。
正是因為這種與紅酒成分（含白藜蘆醇）有關聯的機制的存在，才會讓“紅酒”調控CAR-T細胞殺腫瘤。
找到了關鍵的操控環節，接下來就是設計和組裝。通過將生物功能元器件進行理性設計、組裝和重編程，研究團隊分別構建了白藜蘆醇調控轉基因表達的抑制系統（OFF）和誘導系統（ON）。
全新的CAR，不僅帶導航還帶開關
人們往往會把CAR-T療法中的CAR形容為導航，意思是帶著T細胞找到腫瘤細胞。而葉海峰團隊把生物學的“開關”整合到了CAR中，這樣不僅能夠導航，還把遙控開關設計了進去。
這樣的CAR-T就好比在腫瘤患者體內放入“精確制導導彈”，但導彈爆炸與否，可以在體外通過白藜蘆醇遙控。
在人白血病小鼠模型中，帶導航還帶開關的CAR-T的效果得到了驗證，可以看到，在嵌入了OFF系統的CAR-T治療后，白藜蘆醇不存在的情況下可以持續性表達CAR并殺傷腫瘤細胞，而當加入白藜蘆醇時，CAR-T細胞的功能被關閉。
在ON系統中，白藜蘆醇的作用則完全相反，“喝紅酒”才能為人白血病小鼠治療腫瘤，而如果沒有白藜蘆醇的參與，被輸入到白血病小鼠模型體內的CAR-T細胞就不會攻擊腫瘤。
在被問及為什么會設計兩套系統時，葉海峰表示，這是為了臨床的實際需求。
“在現實生活中，有的患者需要上來就大規模殺傷腫瘤細胞，而有的患者需要T細胞一開始打到體內時不識別也不攻擊腫瘤，而是在需要的時候才殺傷。這兩種模式是可選的。” 葉海峰說，從程序設計的角度看，最好的控制是“雙向控制”，不僅控制“從0到1”，還要控制“從1到0”，才能真正可用。
什么時候才能讓紅酒的有效成分參與到腫瘤治療中呢？葉海峰表示，目前控制系統離直接上臨床還有一些距離，未來還需要進一步提高開關系統的靈敏度和響應度。這是由于白藜蘆醇有很強的抗氧化能力，在體內容易被代謝分解。更進一步的解決方案已經有了，還在實驗中。
“在國外，白藜蘆醇是一種非常常見的口服保健品，之所以選擇白藜蘆醇作為控制分子，也是因為它的藥用價值部分被證實，在走向臨床的道路上會更容易獲得通過。”葉海峰說。
據介紹，研究所構建的白藜蘆醇調控基因表達系統可精準調控任意基因編碼的治療性蛋白，并用于其它精準可控的藥物遞送，有望成為精準治療中一種安全、精準可控的新工具。
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